Rețele neuronale în patologia digitală: cum citește AI o lamă

O lamă de țesut colorată cu hematoxilină și eozină este, pentru un patolog, o imagine pe care o citește în câteva minute. Pentru un model de învățare automată, aceeași lamă este un fișier de miliarde de pixeli, pe care nu îl poate privi dintr-o dată. Articolul de mai jos explică cum se transformă lama în date, cum învață o rețea neuronală din aceste date, ce rezultate raportează studiile publicate și autorizările de pe piață, ce spune cadrul european și ce îi trebuie unui laborator de anatomie patologică pentru a participa la astfel de proiecte.

Ce este o lamă digitală

O lamă digitală (în engleză whole-slide image, WSI) este scanarea integrală a unei lame de sticlă, la rezoluție microscopică. Comitetul de standardizare DICOM, care a publicat suplimentul 145 dedicat imagisticii de lame întregi, dă un exemplu concret: o probă de 20 × 15 mm scanată la 0,25 micrometri pe pixel (ceea ce în practică se numește „40x") produce o imagine de aproximativ 80.000 × 60.000 pixeli, adică 4,8 gigapixeli. Pe 24 de biți de culoare, datele brute ocupă circa 15 GB. Scanarea la 0,5 micrometri pe pixel este numită „20x".

Conform DICOM, compresia fără pierderi reduce dimensiunea de 3–5 ori, iar JPEG2000 de 30–50 de ori, astfel încât exemplul de 15 GB ajunge la circa 300 MB. Imaginea este stocată ca o piramidă de rezoluții: nivelul de bază conține detaliul maxim, nivelurile superioare conțin versiuni tot mai mici, iar vizualizatorul încarcă doar dala (tile) de care are nevoie la zoomul curent. În producție, un centru oncologic mare din Statele Unite raportează o dimensiune medie de 2 GB per lamă scanată într-un singur plan focal, conform Ardon et al. (Journal of Pathology Informatics, 2023).

Cum învață un model din fragmente adnotate

O rețea neuronală nu poate procesa 4,8 gigapixeli într-un singur pas. Lama este tăiată în fragmente mici, de obicei pătrate de câteva sute de pixeli, numite dale sau tile-uri. Modelul învață pe aceste fragmente, iar rezultatele se agregă apoi la nivel de lamă.

Două familii de arhitecturi sunt folosite în prezent. Rețelele neuronale convoluționale (CNN) aplică filtre locale care detectează margini, texturi și apoi structuri tot mai complexe, de la nuclee la glande. Transformatoarele vizuale (vision transformers, ViT) împart fragmentul în petice și învață relațiile dintre toate peticele deodată, printr-un mecanism de atenție. Modelul UNI, publicat de Chen et al. în Nature Medicine în 2024, este un transformator vizual pre-antrenat fără etichete, prin învățare auto-supervizată, pe peste 100 de milioane de fragmente din peste 100.000 de lame colorate cu hematoxilină și eozină, din 20 de tipuri majore de țesut, și evaluat apoi pe 33 de sarcini clinice. Un astfel de „model de fundație" nu diagnostichează nimic singur: oferă o reprezentare generală a țesutului, peste care se antrenează, cu mult mai puține date, modele pentru sarcini concrete.

Etichetele pot veni la două niveluri. Adnotarea la nivel de pixel înseamnă că un patolog conturează fiecare regiune tumorală; este precisă, dar costisitoare în timp. Alternativa este supervizarea slabă: modelul primește doar diagnosticul lamei, așa cum apare în raportul de anatomie patologică, și învață singur care fragmente explică acel diagnostic. Campanella et al. (Nature Medicine, 2019) au arătat că abordarea funcționează la scară: 44.732 de lame de la 15.187 de pacienți, scanate la 20x (0,5 micrometri pe pixel), cu etichete preluate exclusiv din rapoartele de diagnostic, fără nicio adnotare manuală.

Lama nu intră în model întreagă. Intră tăiată în zeci de mii de fragmente, iar calitatea etichetelor atașate acestor fragmente decide calitatea modelului.

Ce sarcini sunt realiste astăzi

Literatura și produsele autorizate acoperă, în prezent, patru tipuri de sarcini.

• Detecția tumorală. Modelul semnalează regiunile suspecte sau clasifică lama ca „suspectă" ori „fără suspiciune". Este sarcina pentru care există autorizările și studiile citate mai jos.
• Suport la gradare. Modelul propune, de exemplu, tiparele Gleason în biopsia de prostată sau identifică un tipar specific, cum este cel cribriform de grad 4, pentru ca patologul să îl confirme.
• Cuantificarea biomarkerilor. Modelul numără celulele pozitive și negative la o colorație imunohistochimică, de exemplu HER2 în cancerul mamar, și calculează un procent pe care patologul îl verifică.
• Controlul calității. Modelul detectează zone neclare, pliuri de țesut sau artefacte de scanare, înainte ca lama să ajungă la medic.

În toate cele patru cazuri, diagnosticul rămâne al patologului. Formulările din autorizări sunt explicite: Paige Prostate este, conform rezumatului deciziei FDA, un „dispozitiv exclusiv software, destinat să asiste patologii în detectarea focarelor suspecte pentru cancer", iar modelele Aiforia certificate CE-IVD „asistă patologii" în evaluarea HER2 sau în detectarea tiparelor din prostată.

Ce spun studiile publicate și autorizările

Primul reper public a fost competiția CAMELYON16, publicată de Ehteshami Bejnordi et al. în JAMA în 2017. Echipele au primit 270 de lame de antrenare și au fost evaluate pe 129 de lame de test cu sau fără metastaze ganglionare de cancer mamar. Metrica a fost aria de sub curba ROC (AUC), unde 1,0 înseamnă separare perfectă, iar 0,5 înseamnă ghicit. Cel mai bun algoritm a obținut AUC 0,994. Un patolog fără limită de timp a obținut 0,966. Un grup de 11 patologi care au citit aceleași lame într-o sesiune de două ore, simulând ritmul de rutină, a obținut în medie 0,810.

Autorii au notat că rezultatele vin dintr-o competiție, nu dintr-un cadru clinic. Studiul Campanella et al. din 2019 a făcut pasul următor, cu date de rutină în volum mare și fără adnotări manuale: AUC 0,991 pentru cancerul de prostată, 0,988 pentru carcinomul bazocelular și 0,966 pentru metastazele ganglionare de cancer mamar. Autorii estimează că, folosit ca filtru, modelul de prostată ar putea scoate din fluxul patologului peste 75 % din lame fără pierdere de sensibilitate la nivel de pacient.

Autorizările de pe piață adaugă un alt tip de dovadă, pentru că măsoară efectul asupra medicului, nu doar performanța algoritmului. Paige Prostate a fost autorizat de FDA în 2021 prin procedura De Novo (DEN200080), în clasa II, pentru biopsii de prostată colorate H&E, scanate cu un scaner Philips Ultra Fast. În studiul pivot, pe 171 de lame cu cancer, citirea asistată a adus un câștig net de sensibilitate de 7,3 % per biopsie, iar specificitatea a crescut de la 88,45 % la 89,50 %. FDA precizează că beneficiul per pacient ar fi „substanțial mai mic", pentru că un pacient are de regulă mai multe fragmente biopsice.

În Uniunea Europeană, Aiforia Technologies (Finlanda) a anunțat în februarie 2025 certificarea conform Regulamentului IVDR, acordată de organismul notificat BSI, și modele CE-IVD pentru HER2 în cancerul mamar, pentru tiparul Gleason 4 cribriform și pentru invazia perineurală în cancerul de prostată.

Conducta de date: de la arhivă la set de antrenare

Un proiect de IA în patologie nu începe cu modelul, ci cu datele. Etapele sunt aceleași indiferent de furnizor.

1. Temeiul legal și de-identificarea. Datele privind sănătatea sunt o categorie specială în Regulamentul (UE) 2016/679 (GDPR): articolul 9 alineatul (1) interzice prelucrarea lor, iar alineatul (2) litera (j) permite excepția pentru cercetare științifică, în baza dreptului Uniunii sau național și cu măsuri de protecție adecvate. Considerentul 26 este esențial pentru patologie: datele pseudonimizate, care pot fi atribuite unei persoane cu informații suplimentare, rămân date cu caracter personal; doar informațiile anonime ies din sfera regulamentului. De-identificarea unei lame înseamnă eliminarea etichetei scanate, a metadatelor din fișier și a oricărui identificator din numele fișierului.
2. Contractul de cercetare. Cine este operatorul, cine este persoana împuternicită, unde stau datele, cine are acces, ce se întâmplă cu modelul rezultat și cu datele la final.
3. Selecția și scanarea. Criterii de incluziune documentate, rezoluție stabilită (20x sau 40x), control de calitate.
4. Adnotarea. Conturare la nivel de regiune de către patologi sau etichete la nivel de lamă din rapoarte, ca în abordarea Campanella; protocolul se scrie înainte, iar dezacordurile dintre adnotatori se măsoară.
5. Validarea pe cohorte externe. Modelul se testează pe lame din alt centru, scanate cu alt aparat, înainte de orice concluzie.

De ce contează validarea externă

Un model care obține AUC 0,99 pe lamele propriului spital poate avea rezultate mult mai slabe în spitalul vecin. Howard et al. (Nature Communications, 2021) au analizat peste 3.000 de pacienți cu șase tipuri de cancer din arhiva publică TCGA și au arătat că un model poate recunoaște din imagine centrul care a trimis lama, cu AUROC între 0,964 și 0,998, în funcție de tipul de cancer. Normalizarea culorilor reduce efectul, dar centrul rămâne recognoscibil, cu AUROC mediu peste 0,850. Diferențele vin din fixare, colorare și scaner.

Consecința este că modelul învață „semnătura" centrului în loc de biologie. Când autorii au reantrenat modelele cu centrele de antrenare și de test separate, 51 din 56 de trăsături predictibile (91,1 %) au pierdut din AUROC, iar 20 (35,7 %) nu au mai fost detectabile semnificativ. Același fenomen apare în studiile clinice: Campanella et al. raportează o scădere de circa 6 puncte de AUC când modelul de prostată antrenat pe lamele proprii a fost testat pe lame de consult primite din alte instituții.

Un rezultat pe o singură cohortă, de la un singur scaner, descrie acel laborator, nu modelul. Validarea externă nu este o formalitate, ci testul principal.

Cadrul de reglementare în Uniunea Europeană

Software-ul care oferă informații pentru decizii de diagnostic este dispozitiv medical sau dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD), după caz. Ghidul MDCG 2019-11 rev.1 al Comisiei Europene (iunie 2025) explică încadrarea; cele două regulamente sunt Regulamentul (UE) 2017/745 privind dispozitivele medicale (MDR) și Regulamentul (UE) 2017/746 privind dispozitivele medicale pentru diagnostic in vitro (IVDR).

Act normativ	Ce prevede pentru software-ul de patologie	Sursa
MDR, anexa VIII, regula 11	Software pentru decizii cu scop diagnostic sau terapeutic: clasa IIa; clasa III dacă decizia poate cauza decesul sau o deteriorare ireversibilă; clasa IIb dacă poate cauza o deteriorare gravă sau o intervenție chirurgicală.	MDCG 2019-11 rev.1
IVDR, anexa VIII, regula de implementare 1.4	Software-ul care conduce sau influențează un dispozitiv IVD are clasa dispozitivului; software-ul independent se clasifică în nume propriu. Exemplu din ghid: software care clasifică frotiul citologic ca normal sau suspect, clasa C după regula 3 litera (h).	MDCG 2019-11 rev.1
AI Act, articolul 6 alineatul (1) și anexa I	Grad ridicat de risc dacă sistemul este un produs, sau o componentă de siguranță a unui produs, din legislația din anexa I, iar produsul cere evaluarea conformității de către un terț. Anexa I include MDR (punctul 11) și IVDR (punctul 12).	Regulamentul (UE) 2024/1689
AI Act, articolul 113	Aplicare generală de la 2 august 2026; obligațiile de la articolul 6 alineatul (1), inițial de la 2 august 2027.	Regulamentul (UE) 2024/1689
Digital Omnibus on AI	Regulamentul (UE) 2026/1744 (adoptat 8 iulie 2026, publicat 24 iulie 2026) amână obligațiile pentru IA din produsele din anexa I, inclusiv dispozitive medicale și IVD, la 2 august 2028; anexa III: 2 decembrie 2027.	Regulamentul (UE) 2026/1744

Pentru un spital, lectura practică este simplă: un instrument folosit în diagnostic trebuie să aibă marcaj CE ca dispozitiv medical sau IVD, cu o destinație de utilizare scrisă, iar un prototip de cercetare nu poate intra în rutina clinică până nu parcurge această cale.

Ce înseamnă pentru un spital din România sau Republica Moldova

Participarea la un proiect de IA în patologie nu cere un model propriu. Cere date de calitate, infrastructură de scanare și o organizare care să susțină fluxul. Cifrele de mai jos vin dintr-un centru oncologic terțiar din New York, Memorial Sloan Kettering (MSK), care a publicat în 2023 costurile operațiunii sale de patologie digitală pentru anul 2021, conform Ardon et al.

Ordinea de mărime la MSK nu este cea a unui spital județean: 25 de scanere în 2021, peste 6,1 milioane de lame scanate în total și un cost al stocării locale de circa 1 milion USD per petabyte, inclusiv redundanța. Autorii rezumă cerințele în șase cuvinte: sponsorizare din partea conducerii, personal, spațiu, scanere, software și servere. Scanerele au reprezentat 31,5 % din costul total al operațiunii, iar contractele de service au costat între 7 % și 20 % din prețul scanerului pe an; costul per lamă a depins mai ales de cât de intens a fost folosit fiecare scaner.

Pași concreți pentru un laborator care vrea să intre într-un proiect:

1. Inventariați arhiva. Lame pe an, cazuri pe tipurile de interes, colorații, vechimea blocurilor.
2. Dimensionați stocarea de la 2 GB per lamă. Pentru 20.000 de lame pe an, aproximativ 40 TB anual, înainte de redundanță.
3. Stabiliți rezoluția și formatul. 20x sau 40x, format proprietar sau DICOM; alegerea influențează dimensiunea fișierelor și compatibilitatea.
4. Scrieți fluxul de de-identificare. Cine scoate eticheta și metadatele, cine verifică, unde se păstrează cheia de pseudonimizare și când se distruge. Cât timp cheia există, datele rămân personale.
5. Planificați personalul. Reperul MSK este un angajat pentru 3–4 scanere, cu sarcini de încărcare, control de calitate și rescanare.
6. Definiți rolul patologilor. Timp protejat pentru adnotare și pentru verificarea rezultatelor, cu protocol scris.

Întrebări de pus unui furnizor de IA:

• Pe câte centre și câte scanere diferite a fost validat modelul, și cu ce rezultate pe fiecare cohortă, nu doar în medie?
• Ce destinație de utilizare are marcajul CE și în ce clasă (MDR sau IVDR) este încadrat produsul?
• Cum se comportă modelul pe lame scanate cu aparatul nostru, pe un set de test ales de noi, înainte de contract?
• Ce se întâmplă cu datele noastre după antrenare și cine deține modelul rezultat?

Consdinamic construiește software și inteligență artificială la comandă, cu cea mai mare adâncime în domeniul sănătății, și colaborează cu Aiforia (Finlanda) pe seturi de date de-identificate de patologie digitală; pentru partenerii din Uniunea Europeană, lucrările se derulează prin compania-soră Softmed Labs SRL din România.

Concluzie

O rețea neuronală nu „vede" o lamă așa cum o vede un patolog. Ea învață din zeci de mii de fragmente, cu etichete care vin fie din conturări manuale, fie din rapoartele de diagnostic, și produce o probabilitate pe care medicul o interpretează. Dovezile publicate sunt solide pentru detecție, iar autorizările FDA și certificările IVDR arată că instrumentele pot intra în rutină, cu condiția ca destinația de utilizare să fie clară și patologul să rămână cel care decide. Două lucruri separă un proiect util de unul decorativ: validarea pe cohorte externe, cu alte scanere, și o conductă de date construită corect de la primul pas, cu de-identificare și contract.